坂口Shifumi在大学期间第一次系统地接触了免疫学。在攻读博士学位期间，他发现了一个自己真正感兴趣的研究点，并决定中断学业，加入一个专门的研究小组作为实习生。此后，他开始了近半个世纪的免疫耐受和自身免疫性疾病研究生涯。 1977年，坂口Shifumi对新生小鼠的一项实验着迷——胸腺被切除后，新生小鼠体内出现了严重的自身免疫炎症。在坂口看来，当时的主要理论并不能完全解释这些现象，因此他以此为契机，正式开始了自己的研究。 1995年，坂口Shifumi首先发现了“调节性T细胞”（Treg），他们认为它们可以有效阻止免疫系统攻击机体本身。但此时，他的发现并没有得到主流学术界的认可。面对质疑和冷遇，坂口志文并没有放弃。 “我们要时刻牢记初心，面对困难时，回到起点，坚持做自己想做的事，才不至于失去初心。”近日，坂口志文在接受News News记者在线采访时强调，做研究要继续保持“诚实”。他就是这样相处的。自1982年发表第一篇相关论文以来，坂口志富美的免疫学研究已经持续了近半个世纪。坂口诗文.出处：大阪大学官网 2001年，来自美国的科学家Mary E. Brunco​​和Fred Ramsdell发现了一种名为Foxp3的基因，并认为该基因的突变会导致一种罕见的遗传性自身免疫性疾病。两年后，Sakaguchi Shifumi证实Foxp3是“调节性T细胞”发育和功能的主要调控基因。 2025年10月6日，瑞典卡罗林斯卡医学院宣布，将2025年诺贝尔生理学或医学奖授予美国系统生物学研究所的Brunko、索诺玛生物治疗公司的拉姆斯德尔和日本大阪大学的Shifumi Sakaguchi，以表彰他们在外周血凝血领域的杰出贡献。诺贝尔奖委员会主席奥勒·卡珀评论道：“他们的发现彻底改变了我们对免疫系统工作机制的理解，并解释了为什么大多数人不会患上严重的自身免疫性疾病。”更重要的是，对“外周免疫耐受”机制的认识促进了癌症和许多自身免疫性疾病的治疗。坂口志文1951年出生于日本滋贺县长滨市。1983年在京都大学获得博士学位，随后在美国约翰·霍普金斯大学等多所大学和研究机构从事研究工作。美国。坂口志文目前担任大阪大学前沿研究中心名誉教授。 10月29日，坂口志文接受大阪大学独家视频采访。 “获奖是一种莫大的荣誉。”新京报：坂口教授，我衷心祝贺您获得今年的诺贝尔生理学或医学奖。距离您收到中奖消息已经过去2天了，已经0多天了，您现在感觉怎么样？你最近在忙什么？坂口志文：获得诺贝尔奖对我来说是一个巨大的荣誉，我很高兴获奖。这些天，我忙着接受各种媒体的采访。新京报：您因在外周免疫耐受领域的发现而获奖。您能给我们简单解释一下“外周免疫耐受”的含义吗？这对我们普通人来说意味着什么？坂口 Shifumi：我们的免疫系统保护我们免受微生物侵害侵入我们身体的病毒，例如病毒和细菌；但与此同时，它不应该与我们的身体细胞或组织发生相互作用——如果这样做，它会对我们的身体造成损害并导致自身免疫性疾病。此外，如果免疫系统对肠道菌群产生反应，则可能导致炎症性肠病；如果免疫系统对环境中的物质反应过度，则可能导致过敏。换句话说，免疫系统不仅可以保护我们的身体，它也可能是危险的。所谓“免疫耐受”是指免疫系统在人体组织中的表现。那么，它的作用机制是什么呢？响应机制是什么？这就是我的研究兴趣所在。然后我们发现，在免疫耐受的机制中，我们体内有一种特殊的淋巴细胞，可以抑制免疫反应。这种类型的淋巴细胞被称为“调节性 T 细胞”。简而言之，我们的发现是“调节性 T 细胞”或 Tregs 如何参与免疫耐受。什么时候当Treg细胞数量减少或功能减弱时，就会发生一些自身免疫性疾病或其他免疫疾病。这些疾病的发病机制是什么？如何预防和治疗？这就是我们正在做的事情，也是我们仍然感兴趣的事情。 新京报：您与两位美国科学家玛丽·E·布鲁科和弗雷德·拉姆斯德尔共同获奖，他们发现Foxp3基因突变会导致自身免疫性疾病。随后，您将Foxp3基因与“调节性T细胞”连接起来，并证明Foxp3是“调节性T细胞”发育和功能的主要控制基因。您是如何想到这个想法并成功地将两者联系起来的？坂口志文：玛丽和弗雷德发现了 Foxp3 基因。他们对 Foxp3 基因感兴趣是因为一种名为 IPEX 综合征的罕见人类疾病。 IPEX代表免疫缺陷，表现为肠病、多内分泌病等症状。疾病基因位于X染色体上。他们识别并隔离了这个基因。但他们不知道该基因如何导致自身免疫性疾病。 2001年，他们发表了一篇关于Foxp3的论文。很多人，包括我们，都对这个基因感兴趣，因为这种疾病与我们删除调节性 T 细胞时看到的疾病非常相似。自此，我们开始研究Foxp3与“调节性T细胞”的关系。幸运的是，我们是第一个证明 Foxp3 基因控制“调节性 T 细胞”的发育和功能的人。我们发现，如果foxp3基因在其他正常T细胞中被诱导表达，就可以将它们转变为“调节性T细胞”。这就是Kit Foxp3被称为“调节性T细胞”的“总开关”的原因。为什么我们能够成功证明这一点？因为我们知道“调节性T细胞”可以通过标记分子CD25来定义。 1995年，我们发现10%的CD4+T细胞群表达CD25；大约 10% 的 CD4+ T 细胞是“调节性 T 细胞”。 Foxp3基因由“调节性T cells”，对应CD25+ CD4+ T细胞。这样一来，Foxp3基因就与“调节性T细胞”相关联，并进一步发现与自身免疫性疾病、1型糖尿病、炎症性肠病、过敏反应以及罕见病IPEX综合征等密切相关。之前我们发现去除小鼠体内的treg可引起自身免疫性疾病或其他疾病。现在，小鼠身上的实验结果与人类疾病挂钩。正因如此，“调节性T细胞”被称为“调节性T细胞”。随着Foxp3基因的发现，其与多种人类疾病的密切关系被进一步揭示，如今许多人开始认识到“调节性T细胞”的重要性，并正在开发基于“调节性T细胞”的新疗法，日本大阪，2025年诺贝尔生理学奖获得者之一坂口西蒙。医学及教授日本大阪大学免疫前沿研究中心参加会议。图片/IC 图片 “希望它能治疗各种免疫相关疾病” 新京报：对于普通大众来说，我们可能更关心这项研究的实际应用。我们了解到，根据您的研究，针对自身免疫性疾病、癌症和器官移植的细胞疗法正在开发中。那么，您认为未来10年哪个领域最有可能取得突破？在此过程中还有哪些新的挑战需要解决？坂口志文：前面提到，我们期望免疫系统能够保护自己，同时我们也期望免疫系统，也就是淋巴细胞能够攻击癌细胞。如果能做到这一点，就有可能既治疗癌症又预防器官移植后的排斥反应。目前，我认为最接近临床应用的领域是癌症免疫治疗。如今，免疫检查点封锁 (ICB) 和单克隆抗体antibody therapy have been proven effective.然而，它们的总体有效率约为20%至30%，尚未实现癌症的完全治愈。其主要原因是癌组织中大量存在的抑制免疫力的“调节性T细胞”。如果我们能够减少癌组织中它们的数量或削弱它们的功能，我们就有望提高对癌症的免疫力。因此，如果我们这样做，我们相信当前的癌症免疫疗法可以通过将其与减少Tregs数量或削弱其功能的治疗相结合而变得更加有效。尤其是在癌症的早期阶段进行干预，可以预防癌症的扩散和复发——也就是说，当身体发生癌变时，如果我们能在那个阶段加强我们的免疫反应，就可以控制癌症的发展。目前，大约90%的癌症死亡是由于癌细胞转移造成的。如果我们能够将晚期转移减少50%，就意味着我们可以节省50%的治疗费用。癌症患者。这就是我们所做的。如果这一目标能够实现，基于“调节性T细胞”的研究无疑将为癌症免疫治疗做出重大贡献。另外一个方面是免疫抑制，如何预防免疫不良反应，比如自身免疫性疾病、过敏反应，或者器官移植后的排斥反应。因此，新一代免疫抑制疗法可能基于“调节性T细胞”。它们天然存在于我们的体内，如果我们能够促进它们的增殖或增强它们的抑制功能，就有可能获得更自然、更有效的免疫抑制方法。总的来说，我们希望能够治疗多种与免疫相关的疾病。新京报：我认为mait将使全世界很多人受益。坂口志文：我们很期待。新京报：那么您目前的研究重点还是在“调节性T细胞”及其应用领域？您认为下一个“未解之谜”是什么？坂口史文美：其实我们还在研究基础免疫生物学，特别是“调节性T细胞”，以及如何将其应用到临床，如何治疗癌症、自身免疫性疾病等，这是我们目前研究的主要重点。关于免疫学的未来，目前一个引人注目的话题是神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病等。过去我们没有思考免疫反应是如何发生的。但现在研究表明，这些神经系统疾病也涉及炎症，所以如果基于Treg进行研究，我相信我们可以预防这种神经系统疾病的发展。”新京报：据了解，你们与很多大学和医学院都有密切的联系。曾在中国工作，并多次前往中国参加学术活动。您对中国免疫学研究的印象如何？您对与中国科学家合作有何感想？坂口史文美：是的，我和很多中国免疫学家合作交流，也有很多来自中国的研究生。今天，我还有两个来自 Cweakness 的博士后，他们都很优秀，受过良好的教育。今天，中国的免疫学很活跃，也许比日本更活跃。中国经常举办免疫学学术会议，汇聚不同国家的免疫学家。中国的科学发展比以前更加强大，我相信我会看到更多来自中国的免疫力。科学家提出的真实的东西。新京报：您曾在接受采访时指出，日本的基础研究经费不足。当前，中国将继续加大基础科学投入。您如何看待中日两国合作的前景？双方在基础科学领域特别是免疫学领域开展更深层次的合作？坂口志文：我们期待日中之间开展更加积极的合作。 NabanI最近在接受采访时还表示，与其他国家相比，日本对基础科学的支持力度还不够。然而，从长远来看，基础科学不仅对经济很重要，而且还塑造了一种文化。我认为加强与亚洲国家的合作也很重要。如今，免疫学在日本、中国和韩国非常活跃。我们每年都有联合学术会议，交流也越来越频繁。我也期待通过这些互动取得更重要的新发现。新京报：虽然您提到日本基础科研经费不够，但事实上，越来越多的日本科学家获得诺贝尔奖。您是第六位荣获诺贝尔生理学或医学奖的日本科学家，也是第 29 届诺贝尔生理学或医学奖得主。日本科学家获得诺贝尔奖。您认为，为什么越来越多的日本科学家获得诺贝尔奖？坂口志文：科学本身是所有国家共同的，没有国界。现在获取信息非常容易，如果你问我日本有什么特别之处，我想这可能是因为一种“传统”。 19世纪中叶国家开放后，日本政府派出许多学生到德国等国留学，学习细菌学、免疫学或其他科学。他们返回日本，将知识传授给下一代学生。渐渐地，他们不仅仅满足于输入西方知识，而是开始发展和发展自己的思想和观念。我的职业生涯始于日本爱知癌症中心的一项实验，他们切除了新生小鼠的胸腺，小鼠随后出现了自身免疫性炎症，这是日本科学家的原创发现。我对原创性研究非常感兴趣，渴望任何国家没有人做过的研究内容。在这种传统下，建立自己的科学可能需要更多的时间。但一旦传统得以延续，我认为一些原创的东西就会发展出来。 “坚持自己的兴趣很重要” 新京报：您数十年的研究经历对很多年轻科研人员来说颇有启发。您的第一个免疫学研究是什么？您认为这其中最有趣的一点是什么？ Sakaguchi Shifumi：我首先对自身免疫性疾病感兴趣，因为正如我所说，免疫系统应该保护我们的免疫系统，但有时它会攻击自身组织并导致疾病。自我与非我之间的区别是一件很有趣的事情。那么，其机制是什么呢？如果我们了解了“自我识别”和“免疫识别”的基本原理，或许就能解释自身免疫性疾病是如何发生的。这就是为什么我对免疫感兴趣奥吉。我多年来一直致力于解决这个问题。我第一次发表相关文章是在1982年，距今已有43年了。新京报：我们知道，您提出的“调节性T细胞”理论确实挑战了早期免疫学“中枢耐受”的基本观点。当时你的同行和资深科学家都不理解你，也不支持你。那么，是什么给了你坚持下去的勇气和信念呢？坂口Shifumi：我研究自身免疫性疾病。我们使用动物模型来研究自身免疫性疾病以及免疫系统的细胞相关调节（例如胸腺功能）。我们切除了新生小鼠的胸腺，发现出现了自身免疫性炎症，类似于我们在人类身上看到的情况。那么，其作用机制是怎样的呢？原因是什么？我们对此很感兴趣。当时关于这个话题的理论和机制有很多，“中枢免疫耐受”就是其中之一。如果这可以解释我们所看到的，例如去除胸腺或某些子集导致自身免疫性疾病的淋巴细胞，或者将淋巴细胞转移回动物体内以预防自身免疫性疾病，那么我可以沿着这个理论路线继续研究中枢耐受性。然而，这个理论无法解释我当时注意到的现象。当然，这并不妨碍我的判断可能是错误的，但不寻常的事情是存在的。即使我们的假设未能在实验中得到证明，我们也总是可以回到第一个观察到的现象并重新思考它。所以，我认为仅靠这个理论（中等容忍度）是不够的。这就是我继续研究的原因。新京报：您在之前的采访中说过，您的座右铭是“如心”。您能给我们解释一下这意味着什么吗？您认为，除了专业知识之外，忠于自然是成为一名优秀科学家最重要的品质吗？坂口志文：加耶（Prime）是原初，真（心）是灵魂。我想说的是，我们应该永远记住我们的初心就是这么想的。面对困难时，回到起点，坚持做自己想做的事，才不会迷失真心。一个人坚持自己正在做的事情，留在自己感兴趣的方向上是非常重要的。这就是我想说的。在当今时代，信息很容易获得。在互联网上，您几乎可以找到您想要的任何论文。无论您身在何处，都可以获得各种信息。在资助科学研究方面，许多政府投入大量资金鼓励科学研究，但仍然不够。因此，重要的是你知道自己感兴趣什么，然后坚持自己的兴趣。每个人都会有不同的兴趣。有些人致力于免疫学，而另一些人则选择神经生物学或其他学科。但不管是什么，如果你对某件事感兴趣，你就可以继续研究它，慢慢你就会更了解你想要的东西。你真的很感兴趣。随着时间的推移，你可能也会面临一些困难。这个时候，你就需要激励自己，激励自己，带动自己不断前进。你必须告诉自己这很重要。所以我希望年轻人，无论他们的兴趣是什么，如果你坚持下去，你会找到你感兴趣的东西。然后慢慢的，你就会发现自己在自己感兴趣的领域可以做什么。北京讯：当前，包括中国、日本在内的世界各地的年轻科研人员常常面临着参与压力和急于求成的压力。回顾您近半个世纪的科研生涯，您对他们有什么建议？坂口志文：成就事业需要“门”和“桥”。所谓“门”，就是有时候需要关上门，专注于自己正在做的事情，排除外界的干扰。但有时你也需要打开门，用“桥梁”来解决问题。与他人沟通和协作。因此，科学家应该有两种思考角度，一种是关起门来专注于自己的研究；另一种是关起门来专注于自己的研究。二是打开大门，与世界相连。如今，有时候你必须在短时间内做一些事情并产生一些结果，但我认为这不是一个好的趋势。有时，如果你不能一次又一次地长时间专注于你正在做的事情，就很难产生真正原创的想法和结果。新京报记者谢炼编辑胡杰校对陈迪燕